Aplicación Clínica 1: Fenilcetonuria
Bioquímica. Thomas. M. Devlin. Editorial Reverté. 3º Edición. 2000.
La fenilcetonuria (PKU) es la principal enfermedad provocada por la deficiencia de un enzima del metabolismo de los aminoácidos. Su nombre proviene de la excreción en la orina del ácido fenilpirúvico, una fenilcetona. Este y otros metabolitos se encuentran solo a nivel de trazas en la orina de una persona sana. La PKU clásica es una deficiencia autosómica recesiva de la fenilalanina hidroxilasa. Se han descrito más de 170 mutaciones en el gen. En algunos casos, se producen síntomas neurológicos graves y valores de coeficiente intelectual muy bajos, lo cual se atribuye generalmente a los efectos tóxicos de la fenilalanina, probablemente debido a la reducción del transporte y metabolismo de los otros aminoácidos aromáticos en el cerebro. Otra característica es la coloración clara de la piel y ojos, debido a la falta de pigmentación causada por una deficiencia de tirosina. El tratamiento convencional consiste en alimentar a los niños con una dieta sintética baja en fenilalanina, pero que incluya tirosina, durante 4-5 años, y en la restricción de proteínas en la dieta por varios años mas, o de por vida.
La deficiencia en dihidrobiopterina reductasa es mas grave. Dado que este cofactor es también imprescindible para la síntesis de catecolaminas y serotoninas, que actúan de neurotransmisores, las funciones del sistema nervioso central quedan mas gravemente afectadas. El tratamiento actual incluye la administración de precursores de la serotonina y de las catecolaminas.
Cuestionario de la aplicación clínica:
1- ¿En qué consiste el trastorno de la fenilcetonuria?
=**La Fenilcetonuria o PKU (del Ingles “phenylketonuria”) es un trastorno hereditario que afecta la química del organismo y que, si no se trata oportunamente, provoca retraso mental. Afortunadamente, gracias a las pruebas de detección precoz de rutina, es posible diagnosticar y tratar desde el comienzo a casi todos los bebés recién nacidos afectados por este trastorno y permitir que crezcan y se desarrollen con inteligencia normal. Las personas con PKU no pueden procesar una parte de la proteína fenilalanina, que está presente en la mayoría de los alimentos. Debido a una anomalía genética, las personas afectadas carecen de una enzima (fenilalanina hidroxilasa o PAH) que convierte la fenilalanina en otras sustancias que necesita el organismo, o bien la tienen pero en niveles demasiado bajos. Si no se proporciona el tratamiento adecuado, la fenilalanina va acumulándose en el torrente sanguíneo y produce daños cerebrales y retraso mental.
**La fenilcetonuria es un trastorno que se caracteriza porque la conversión de la fenilalanina en tirosina es defectuosa. El defecto fundamental es la ausencia de la fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina no puede ser convertida en tirosina, que es un aminoácido fundamental.
**Todo parte de la ausencia o a una cantidad insuficiente de cierta enzima en los niños. Sin esa enzima, los mismos no logran procesar gran parte de la fenilalanina (una proteína presente en la mayor parte de los alimentos). Cuando el PKU no es tratado, la fenilalanina se va acumulando en el flujo sanguíneo, produciendo daños cerebrales y retraso mental.
Afortunadamente, hoy día con los exámenes de diagnóstico habituales en los pacientes neonatos, es posible diagnosticar y tratar a la inmediatez el PKU en prácticamente todos los bebés afectados, permitiendo que desarrollen una inteligencia normal.
Esos exámenes de diagnóstico son esenciales, en cuanto este trastorno tiene la facultad de poder pasar desapercibido al comienzo. Pues durante los primeros meses de vida, los niños afectados no presentan ningún síntoma percibidle y aparentan estar sanos. Recién al año, se hacen evidentes sus consecuencias: retraso en el desarrollo, carácter irritable, inquieto y destructivo. A veces tienen también olor similar al moho, humedad, la piel seca, erupciones o convulsiones.
Si usted quiere saber su bebe padece el trastorno debe someterlo a dirigirse a un tamizaje neonatal. A partir del mismo, un laboratorio médico especializado en conteo de fenilalanina podrá entender los resultados y saber cuál es la situación de su bebé.
Es un trastorno hereditario, para cuya trasmisión ambos padres deben tener el gen del PKU. Cuando solo uno de los padres lo tiene (aunque no padezca la enfermedad) es sólo “portador”. Los portadores tienen un gen normal y un gen con PKU en cada célula, pero su salud no sufre ningún efecto.
Sin embargo, cuando ambos padres son portadores, la probabilidad de que ambos transfieran el gen a su bebé, y que por tanto este nazca afectado por PKU es grande (una entre cuatro). Dos de cada cuatro bebés, heredan el gen de la PKU de uno de sus padres y el gen normal del otro, convirtiéndose ellos también en portadores.
2- ¿A qué se debe la falta de pigmentación en este trastorno?
= **Debido a que la fenilalanina está comprometida de forma indirecta en la producción de la melanina, el pigmento responsable del color de la piel y el cabello, los niños con fenilcetonuria tienen una complexión más clara (cabello rubio y ojos azules) que la de los hermanos no afectados. También pueden emitir un olor muy desagradable que resulta de la acumulación de ácido fenilacético y que se puede sentir en el aliento, la piel y la orina.
Pero básicamente se debe a una deficiencia de tirosina.
**La pigmentación menos acentuada se ha distribuido a la inhibición de la tirosinasa por la fenilalanina y puede lograrse el oscurecimiento del cabello dando con el alimento un suplemento de tirosina o disminuyendo la fenilalanina de la dieta.
Las menores cantidades de adrenalina, noradrenalina y dopamina en la fenilcetonuria se han atribuido a la inhibición de la dopadercarboxilasa por estos metabólicos.
3.En ambos casos descriptos ¿Por qué se afecta el sistema nervioso?
=**El defecto en la síntesis de FAOH se debe a una anomalía génica localizada en el cromosoma 12, y el de la DHPR en el cromosoma 4. Existen también formas de la enfermedad con déficits parciales.
El fenilpiruvato es un neurotori que afecta gravemente al cerebro durante el crecimiento y el desarrollo. Los efectos de su acumulación causan oligofrenia fenilpirúvica, caracterizada por un cociente intelectual inferior a 20. Los primeros meses de vida, los niños que padecen esta enfermedad parecen estar sanos. Entre los tres y los seis meses pierden el interés por el entorno, y al año se evidencia un retraso importante en su desarrollo. Los síntomas suelen ser retraso psicomotor, cuadros psicóticos de tipo autista, convulsiones, síndrome de West, convulsiones generalizadas y un eczema facial muy rebelde. Por lo general su desarrollo físico es bueno, tienden a tener el cabello más claro que sus hermanos, piel clara, y presentan un olor característico a paja mojada.
La técnica de Guthrie es la prueba que se utiliza para determinar esta enfermedad. Consiste en la detección de la fenilalanina mediante la inhibición que el metabolito β-2-tienialanina, derivado de la fenilalanina, produce sobre el crecimiento del Bacillus subtilis (cepa ATCC 60.51). El test de cribado tiene una sensibilidad y una especificidad cercanas al 99%.
**En el sistema nervioso central afecta a la desmienilización de los axones de las áreas motóricas y frontal del cerebro, si bien aún se desconoce el mecanismo fisiológico real por el que cuál la acumulación de fenilalanina en el cerebro produce la deficiencia mental observada en los sujetos sin tratar. Hallazgos ocasionales han señalado alteraciones inespecíficas del hígado, alteraciones del tipo de la hipoplasia en la glándula pituitaria o en las gónadas
4- ¿Conoce algún neurotransmisor derivado de fenilalanina?
= ** Los derivados de la fenilalanina son la fenil etil amina, la noradrenalina, la dopamina y la tiramina. La fenil etil amina (FEA) neocortical predomina durante la vigilia, actuando como una anfetamina biológica, dependiendo de ella el índice de vigilancia.
Los neuropéptidos son péptidos complejos que actúan como comensajeros, coliberando con el neurotransmisor y modulando su acción.
L-FENILALANINA: Es un aminoácido esencial aromático (junto con el triptófano y la tirosina) cuyo grupo R contiene un anillo bencénico. Según los últimos estudios sobre los aminoácidos esenciales parece que en la fenilalanina, la estructura carbonada sería su parte considerada esencial ya que esta estructura es transa minada con rapidez por el organismo. Interviene en la producción del Colágeno, fundamentalmente en la estructura de la piel y el tejido conectivo, y también en la formación de diversas neurohormonas. La fenilalanina es efectiva como tratamiento para el dolor de espalda baja, dolores menstruales, migrañas, olores musculares, de artritis reumatoide y de osteoartritis. También se ha utilizado para el tratamiento del dolor severo de huesos, en pacientes con cáncer prostático metastásico. Un derivado de la fenilalanina, la mostaza de L-fenilalanina es un agente anti cáncer, pero que funciona al inhibir el metabolismo de la fenilalanina.
L-TIROSINA: Es un neurotransmisor directo y puede ser muy eficaz en el tratamiento de la depresión, en combinación con otros aminoácidos necesarios como por ejemplo la L-Fenilalanina. Ayuda a los pacientes que toman anfetaminas a reducir las dosis a los niveles mínimos. La L-Tirosina es un aminoácido no esencial que se sintetiza por medio de la degradación de la fenilalanina, aminoácido esencial, a través de la acción de la fenilalanina-hidroxilasa. El catabolismo de ambos aminoácidos da como productos finales, fumarato y acetoacetato. La tirosina también forma acetil-CoA sin pasar primero por piruvato.
5- ¿Por qué es importante la suplementación con tirosina y especialmente en los primeros 4-5 años de vida?
=El síndrome de fenilcetonuria materna (PKUm) es una embriopatía que ocurre en hijos de madres fenilalaninémicas que no han recibido tratamiento dietético adecuado preconcepcional ni durante la gestación.1
La hiperfenilalaninemia (HFA)es el término usado para aquellos fenotipos clínicos que cursan con concentraciones permanentemente elevadas del aminoácido fenilalanina en sangre, causada por trastornos de la hidroxilación hepática de este aminoácido ( deficiencia de la actividad enzimática de fenilalanina hidroxilasa en el 80 % de los casos o defectos de la biosíntesis y reciclaje del confector tetrahidrobiopterina en el 2 % restante ) .
La clasificación de las HFA se basa en las concentraciones del aminoácido al momento del diagnóstico. La fenilcetonuria (PKU) es la forma grave o clásica. Se caracteriza por una actividad enzimática residual muy escasa o nula y en consecuencia concentraciones del aminoácido en sangre superiores a 1 200 umol/L (20 mg/dL) que provoca en individuos no tratados alteraciones del desarrollo y funciones cerebrales.2 Tiene herencia autosómica recesiva y es causada por el gen de la fenilalanina hidroxilasa , localizado en el cromosoma 12 (12 q 22-24 ). Su incidencia en Cuba es de 1 por cada 50 /60 000 recién nacidos y las mutaciones más frecuentes son la E280K y la R261 Q.3
Por tener pobre expresión clínica en los primeros meses de la vida, gracias a contar con métodos bioquímicos confiables y tratamiento capaz de modificar el curso de la enfermedad, la PKU ha sido incluida en los programas de pesquisa neonatal de la mayoría de los países, convirtiéndola en una de las más frecuentes causas de retraso mental prevenible.
En Cuba existen 50 pacientes con PKU , 28 del sexo masculino y 22 del femenino, de ellas 16 han alcanzado la edad reproductiva.4
La HFA materna está directamente relacionada con la incidencia de anomalías en el futuro hijo, debido a la incapacidad del feto de metabolizar adecuadamente las cantidades de fenilalanina que recibe de la madre a través de la placenta. Se considera que concentraciones de fenilalanina materna superiores a los 360 umol/L son teratogénicas para el feto.5
Los signos clásicos de la embriopatía fenilcetonúrica son en orden de frecuencia: retraso mental (RM), microcefalia, crecimiento intrauterino retardado (CIUR) y defectos congénitos diversos, fundamentalmente cardiovasculares y en menor grado digestivos, oculares tipo catarata, sindactilia y dismorfia facial (filtrum largo, labio superior fino, puente nasal ancho, paladar hendido, hipoplasia del maxilar, micrognatia, orejas de implantación baja y pabellón auricular poco desarrollado).
El riesgo de cardiopatías congénitas (defectos septales, persistencia del conducto arterioso, coartación de la aorta y tetralogía de Fallot) es mayor si las concentraciones de fenilalanina en suero materno en el momento de la concepción o durante el primer trimestre son superiores a 20 mg/100 mL , sin embargo sólo con cifras de 15 mg/dL existe alto riesgo de RM, CIUR y microcefalia. Cuando se mantienen durante toda la gestación concentraciones por debajo de 360 mol/L parece que el riesgo de efectos teratogénicos es mínimo.6
Mecanismos del daño intrautero
La placenta que normalmente se comporta como facilitadora para el paso de nutrientes desde la madre al feto y para la excreción de los metabolitos fetales, actúa como bomba de gradiente para la mayoría de los aminoácidos, en el caso de la fenilalanina con gradiente transplacentario medio, sangre venosa materna-feto de 1/5 , llega en algunos ocasiones a duplicar en este último las concentraciones de la sangre materna.2,6,7 Ello explica que concentraciones supuestamente normales para la gestante, sean tóxicas para el feto.
La fenilalanina compite con la tirosina y otros aminoácidos a su paso por la barrera placentaria (a nivel del trofoblasto) y al sistema nervioso central (por la barrera hematoencefálica). Estos fenómenos podrían contribuir al aumento de las concentraciones óxicas de la fenilalanina en el cerebro fetal y a los déficits de tirosina y otros aminoácidos imprescindibles para el desarrollo lo que predispone la aparición de malformaciones en el feto.
Los mecanismos del daño neurológico no son bien conocidos y posiblemente se deban a:8-11
Efecto por concentraciones elevadas de fenilalanina.
Efecto neurotóxico de los metabolito de la fenilalanina.
Efecto de la fenilalanina en la distribución y transporte de metabólicos cerebrales.
Efecto de la fenilalanina en los procesos neuroquímicos.
Deficiencia cerebral de tirosina.
Estrés oxidativo.
Como identificar las mujeres en riesgo
En Cuba existe desde 1986 un programa nacional de diagnóstico neonatal de HFA, basado en la dosificación de fenilalanina en sangre del talón obtenido entre el 5 y 10 día de vida y recolectada en papel de filtro. Por lo tanto la embriopatía por PKUm es una entidad infrecuente y con tendencia a desaparecer, pero mientras existan mujeres no incluidas en el programa de pesquisa se debe tener en cuenta 3 grupos de riesgo potencial:
Grupo I: mujeres en edad reproductiva que no fueron sometidas al pesquisaje,es decir aquellas nacidas entre 1960 y 1985. Aunque la mayoría de ellas cursan con RM profundo y no desean descendencia, algunas debido a la inadecuada identificación y control del riesgo reproductivo preconcepcional sorprenden con embarazos y partos de niños afectados, a veces reiterados.
En otras ocasiones (aproximadamente un tercio de las no incluidas en la pesquisa) se trata de mujeres en edad reproductiva que tienen formas moderadas de la enfermedad con un coeficiente de inteligencia limítrofe y no son diagnosticadas en la etapa preconcepcional con riesgo real de provocar una embriopatía en su descendencia.
Grupo II: dieciséis pacientes diagnosticadas por el programa de pesquisa neonatal, nacidas después de 1986 que actualmente han pasado de la adolescencia a la edad adulta y expresan deseo de tener descendencia sin garantías de cumplir adecuadamente el régimen dietética. En este grupo existe la posibilidad remota de mujeres con formas moderadas de la enfermedad que hayan escapado al programa a pesar de exhibir coberturas superiores al 96 %.4
Grupo III: niñas que también fueron objeto de pesquisa y se detectó una HFA benigna, que si bien realizaron con normalidad las pruebas de inteligencia, mostraron trastornos de la atención y conducta (SDA-H). En ellas existe concenso de no ser tratadas con dieta. Sin embargo al alcanzar la edad reproductiva sin un control estricto de las concentraciones séricas de fenilalanina se corre igualmente el riesgo de originarse la embriopatía ante la ingesta elevada de lácteos y proteínas durante la gestación. Este es el grupo que más preocupa, pues la mayor parte están fuera de control, es decir no se conoce con exactitud el número de ellas ni reciben seguimiento bioquímico ni clínico por el programa.
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